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《新版兽药GMP》的主要变化及实施建议
发布时间:2021-09-10 来源:admin 点击次数:

《兽药生产质量管理规范(2020年修订) 》( 以下简称新版兽药GMP) 于2020 年6月1日起正式施行。随后,农业农村部发布了第293号公告,对实施新版兽药 GMP提出了具体要求。新版兽药GMP的颁布和实施,引起了行业内外的广泛关注,笔者将其与2002年版《兽药生产质量管理规范》进行比较,以期为兽药生产企业理解和实施新版兽药GMP提供参考。

01

我国兽药GMP修订的必要性

 

为确保兽药市场的规范有序,2002年3月份,我国正式发布了第一部《兽药生产质量管理规范》( 以下简称2002年版兽药GMP) 。自2006年1月1日起我国强制实施2002年版兽药GMP,实行市场准入制度。即2006 年1月1日零点起在全国范围内实施“零点行动计划”,对尚未通过GMP检查验收兽药生产企业进行查封,责令其停止所有生产活动,注销其所有产品批准文号,并吊销生产许可证; 明确自2006年1月1日起,未通过GMP检查的企业不得生产兽药,以通过GMP检查获得GMP证书作为兽药生产许可的前提条件。2002年版兽药GMP的实施,对规范我国兽药生产企业,促进兽药行业健康发展发挥了重要作用。

 

我国兽药生产企业经过近20年的发展已形成一定规模,但生产企业整体上仍呈现出数量多、规模小、效益低的格局,低水平重复建设造成资源浪费、产能过剩、产业集中度低和产能利用度低,导致产品同质化严重和恶性竞争,产品质量参差不齐,给产品质量带来风险隐患。同时,随着社会发展和产业技术的进步,世界各国,尤其欧美等国家和地区GMP的技术标准得到极大提升,新理念和新要求不断更新,我国2002年版兽药GMP与国际兽药GMP发展趋势不协调的问题凸显,亦不适应兽药产业“走出去”国际化发展和行业管理的实际需要,其局限性日趋明显。

 

1. 1 洁净区环境监测标准不严谨

我国2002年版兽药GMP只规定了兽药洁净区环境的静态监测标准,却没有要求对生产过程中的洁净区环境进行监测,不能真正实现全过程管理。而《药品生产质量管理规范(2010年修订) 》将生产车间洁净区状态划分为静态标准和动态标准,并明确规定检测参数、监测方法。例如,增加了对悬浮粒子和微生物的动态监测要求,注重静态与动态控制相结合。 

 

1. 2 生物安全风险管理规定不完善

2002年版兽药GMP规范对生物安全风险管理规定不够严格、具体和全面,企业大多依靠经验进行管理,在质量风险管理和生物安全防控上存在一定的风险,已不能满足当前质量风险管理和生物安全防控的要求。

 

1. 3 计算机化管理系统规定缺失

随着技术发展,兽药生产企业逐步采用计算机系统进行生产管理,电子记录也逐步用于兽药生产管理,但是2002年版兽药GMP对此方面没有做出规定,对电子记录的标准化和有效性没有提出具体要求。

 

02

新版兽药 GMP 主要变化

 

从总体上来看,新版兽药GMP借鉴美国、欧盟GMP等国际先进经验,在具体条款上结合我国国情,按照“硬件软件并重”的原则,体现质量风险管理和兽药生产全过程管理的理念,更加注重科学性,强调指导性和可操作性。与2002年版兽药GMP相比,新版兽药GMP在条款数量、文字、篇章结构与内容上均有较大的变化。

 

2. 1 条款数、文字大幅度增加,重点更加突出

2002年版兽药GMP条款总数95条; 正文10276 字、附录7560字,合计17836 字。新版兽药GMP条款总数287条; 正文29513字、附件30297字,合计59810 字,比修订前增加3. 36倍。

 

2002年版兽药GMP与新版兽药GMP规范的篇章结构与内容顺序具体对比,见表 1。

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从表 1 可见: 2002年版兽药GMP在硬件设施方面条款比例最大,“第三章 厂房与设施”条款数量占条款总数的25. 2%; 而新版GMP在质量控制方面条款比例最大,“第十章 质量控制与质量保证”条款数量占条款总数的19. 8%,明显体现了其侧重点。

新版兽药GMP对部分条款内容进行了拆分和细化,使厂房、设施、设备等硬件条款由原来的33条增加到66条,生产管理等软件条款由原来的62条增加到221条。

 

2. 2 引入风险管理和变更控制等概念

质量风险管理是美国食品药物管理局( food and drug administration,FDA) 和欧盟提出并实施的一种全新概念,新版兽药GMP明确要求兽药生产企业应建立质量管理体系和质量风险控制体系,在总则中增加了“企业应坚持诚实守信,禁止任何虚假、欺骗行为”的要求。为进一步完善兽药质量保证措施,引入变更控制、风险管理、偏差处理、纠正和预防措施、产品质量回顾与分析等新制度和新措施,并要求对重点环节可能出现的风险进行管理和控制,主动预防质量事故的发生,以提高企业质量管理水平。

 

2. 3 提高企业关键管理人员的素质和技能要求

提高企业关键管理人员的水平和能力要求,进一步明确关键管理人员的管理职责。例如,明确企业负责人是兽药质量的主要责任人,生产管理部门和质量管理部门承担的职责分别明确到生产管理和质量管理负责人,为调查兽药质量事故责任人提供了依据。

 

2. 4 提高了部分硬件设施要求

新版兽药GMP明确规定,兽药生产必须有专用的厂房,不允许用于生产非兽药产品。性激素类兽药的生产必须使用独立的生产车间、设施和独立的空气净化系统,并且与其他兽药生产区域严格分开。吸入麻醉剂和具有高生物活性类兽药需要使用专门车间、生产设施和空调净化系统。环境用消毒剂和外用杀虫剂的生产必须使用独立的建筑物、生产设施及设备,并且必须与其他兽药生产严格分开。预混剂和粉剂可以共用生产线,但应与散剂生产线分开。对于涉及高致病性病原微生物、芽孢类微生物以及有感染人风险的人兽共患病病原微生物的兽用生物制品,应根据生物安全风险的程度,至少采取专用区域、专用设备和专用空调排风系统等措施,确保生物安全。同时,新版兽药 GMP 并未对洁净区温度和湿度提出具体要求,但强调洁净区的温度和湿度条件应与生产工艺要求相适应。

 

2. 5 提高了对洁净级别及监测的要求

新版兽药GMP取缔了洁净度级别为30万级的要求,将兽药生产洁净区划分为 A、B、C、D 四个级别,增加了对兽药生产环境部分洁净区的动态监测标准,明确了对悬浮粒子和微生物的动态监控要求,强调动态与静态控制相结合,具体对比指标见表2和表3。新版兽药GMP非无菌兽药仍实行D级和一般生产区标准。因此,新版兽药GMP对兽用生物制品和无菌兽药企业影响非常大,由于对洁净环境控制要求的提高,企业在厂房建设和设施、设备等方面的投入会大幅增加。

 

注: 1) A 级洁净区( 静态和动态) 、B 级洁净区( 静态) 空气悬浮粒子的级别为 ISO5,以≥0. 5 μm 的悬浮粒子为限度标准; B 级洁净区( 动态) 空气悬浮粒子的级别为 ISO7; C 级洁净区( 静态和动态) 空气悬浮粒子的级别分别为 ISO7 和 ISO8; D 级洁净区( 静 态) 空气悬浮粒子的级别为 ISO8。测试方法可参照 ISO14644-1。2) 在确认级别时,应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器,避免≥5. 0 μm 悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中,应当采用等动力学的取样头。3) 在常规操作、培养基模拟灌装过程中需进行动态测试,证明达到动态的洁净度级别,但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

 

注: 1) 表中各数值均为平均值; 2) 2002 年版兽药 GMP 规定沉降碟的暴露时间为 0. 5 h,新版兽药 GMP 要求沉降碟的暴露时间为 4 h,同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。15~ 20 min 自净达到静态。

 

2. 6 提高了兽用生物制品企业生物安全防护要求

新版兽药GMP对兽用生物制品生产和检验中涉及生物安全风险厂房和设施设备以及废弃物、活毒废水和排放空气的处理等提出了严格要求。特别是使用人畜共患病和烈性传染病病原微生物生产兽用生物制品的,要求使用专门设备及空调排风系统。具有生物安全三级防护要求的兽用生物制品生产设施,应符合兽药生产企业生物安全三级防护标准,检验设施设备应当符合生物安全防护三级实验室标准。

 

2. 7 改进和完善文件管理要求

在文件管理方面,新版兽药GMP更多地强调了文件管理要求,并详细阐述了内控标准、生产工艺操作规程、批生产检验记录等主要文件的编写和管理规范,增强指导性和可操作性。随着计算机的广泛应用,新版兽药GMP增加了对电子数据处理系统、电子记录等信息手段的应用,使得GMP紧跟时代的发展,但也增加了企业的成本。

 

2. 8 强调与兽药注册等环节的有效衔接

兽药生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版兽药GMP在第八章第1条和第九章第1条强调了生产要求与注册要求的一致性。同时要求从新药研发开始就要把产品的最终质量作为主要指标,在产品配方设计、生产工艺路线确定、工艺参数制订、物料控制等方面进行充分的研究,并积累详实的数据,在此基础上确定最佳的产品配方和生产工艺。

 

2. 9 引入委托检验的概念

新版兽药GMP规定,同一集团控股的不同生物制品生产企业可以分别设置检验用动物实验室,或者可以委托集团内具备相应检验条件和能力的生产企业进行相关动物实验,合理利用有限资源,避免资金浪费。生产兽用生物制品外其他需使用动物进行检验的兽药产品,兽药生产企业可自行设置检验用动物实验室,或者委托具有相应检验条件的其他单位进行相关动物实验。采取委托检验的,检验结果由委托方负责。

 

2. 10 增加相关附录

新版兽药GMP参照了欧盟和美国的模式,在兽药GMP规范主条款的基础上,根据不同类型药品的生产工艺和特点以附件或指南的形式发布不同类型药品具体要求。在发布兽药GMP规范文本的同时,以农业农村部公告形式单独发布了5个附件,作为新版兽药GMP的配套文件,其内容全面、详实,更具指导性,文本修改和技术更新也更加便捷。

 

03

企业实施新版兽药 GMP 应重视的几个方面

 
3. 1 积极谋划、推进新版兽药GMP的实施
新版兽药GMP出台后,农业农村部发布了一系列配套文件,推进新版兽药GMP的实施,根据农业农村部第293号公告,农业农村部农牧便函〔2020〕55号、421号文件要求,新版兽药GMP从2020年6月1日起施行,新建兽药生产企业以及兽药生产企业改扩建或迁址重建生产车间应当符合新版兽药GMP要 求。给予兽药生产企业两年的缓冲期,要求其在2022年5月31日前应当符合新版兽药GMP要求。为鼓励改造,对改造期间无法生产的产品,准许在缓冲期内委托其他具有相应生产条件兽药企业生产已取得批准文号的兽药。改造任务重、时间紧迫,兽药生产企业要结合自身实际,积极谋划,制订实施方案并组织实施。
 
3. 2 加强新版兽药GMP的学习
正确、深刻地认识新版兽药GMP是保证其顺利实施的关键。兽药企业应尽快组织员工培训,以理解其精髓,掌握新版兽药GMP的相关知识,结合本企业实际情况,树立科学的质量管理理念,将新版兽药GMP的要求融入到兽药生产的各个环节。
 
3. 3 科学合理改造硬件设施
为规范兽药生产企业的生产行为,最大限度地降低兽药生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等频率,确保持续稳定地生产出符合注册要求的兽药。新版兽药 GMP 对企业的厂房、设施、设备等,特别是对兽用生物制品和无菌兽药生产的标准提出了更高的要求,各兽药生产企业需对现有设备和即将引进设备的选型、厂房的设计等进行技术经济分析和调研,并根据自身经济能力和产品工艺要求进行改造升级,确保企业硬件符合新规范的要求。
 
3. 4 加快软件升级步伐,提高质量管理水平
与其他方面相比,软件升级是实施新版兽药GMP较为经济有效的方法,一个科学完整、准确、稳定的软件系统可以弥补硬件的不足和人员素质的欠缺。可以说,软件质量的保证直接决定了企业未来的发展方向,加快软件升级需要企业员工的认真配合,各兽药生产企业需要建立和更新符合本企业实际情况的各类管理文件,并对软件进行验证和测试,确保新软件能够满足本企业产品生产过程的使用要求和新版兽药GMP的各项规定。
 

04

结语

 

新版兽药GMP的实施是我国兽药行业的一件大事,必将促进我国兽药行业与国际全面接轨,进一步提高产品质量控制水平,有效遏制低水平重复建设,提高产业集中度,更好地保障动物源性食品安全和公共卫生安全,提高我国兽药行业在国际市场上的竞争力。

 

作者:谭克龙,刘业兵,吴 涛,陈莎莎,安洪泽,宫爱艳,陆连寿,周晓翠,张 珩,冯克清,段文龙*

单位:中国兽医药品监察所