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兽药生产质量管理规范-厂房与设施
发布时间: 2021-06-28 来源:未知 点击次数:
第一节 原则
第三十五条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合兽药生产要求,应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错,便于清洁、操作和维护。
第三十六条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址,厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
1、厂房周围不要有各种污染源,包括气味、粉尘、颗粒物质、纤维及其他在空气中的漂浮物。尤其是厂房上风口。
2、厂区内应根据生产产品的性质合理布局。具有腐蚀性、刺激性、特殊气味、易燃易爆等性质的产品或生产的厂房应设置在厂区下风口。
第三十七条 企业应当有整洁的生产环境;厂区的地面、路面及运输等不应当对兽药的生产造成污染;生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理,不得互相妨碍;厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。
第三十八条 应当对厂房进行适当维护,并确保维修活动不影响兽药的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
第三十九条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风,确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
第四十条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施,避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
第四十一条 应当采取适当措施,防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。
质量控制区:涉及质量的内容为:第二章 质量管理,第十章 质量控制与质量保证。本处的质量控制区等同于大家熟悉的“检验区”或“质量部”。
进入:指进入厂区,而不是某一车间或某一建筑;
第四十二条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。这部分
档案资料是目前大部分兽药生产企业忽略的问题。
 
第二节 生产区
第四十三条 为降低污染和交叉污染的风险,厂房、生产设施和设备应当根据所生产兽药的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。
(一)应当根据兽药的特性、工艺等因素,确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性,并有相应的评估报告;
评估报告:可行性的评估,实为质量风险评估的内容。如停产后的高致敏性兽药生产线生产其他产品等。
(二)生产青霉素类等高致敏性兽药应使用相对独立的厂房、生产设施及独立的空气净化系统,分装室应保持相对负压,排至室外的废气应经净化处理并符合要求,排风口应远离其它空气净化系统的进风口。如需利用停产的该类车间分装其它产品时,则必须进行清洁处理,不得有残留并经测试合格后才能生产其它产品;
(三)生产高生物活性兽药(如性激素类等)应使用专用的车间、生产设施及空气净化系统,并与其他兽药生产区严格分开。
(专用的车间:比青霉素类要求高,只可以生产本类产品,不允许任何时候生产其他类产品。)
(四)生产吸入麻醉剂类兽药应使用专用的车间、生产设施及空气净化系统;配液和分装工序应保持相对负压,其空调排风系统采用全排风,不得利用回风方式。
(五)兽用生物制品应按微生物类别、性质的不同分开生产。强毒菌种与弱毒菌种、病毒与细菌、活疫苗与灭活疫苗、灭活前与灭活后、脱毒前与脱毒后其生产操作区域和储存设备等应严格分开。
生产兽用生物制品涉及高致病性病原微生物、有感染人风险的人兽共患病病原微生物以及芽孢类微生物的,应在生物安全风险评估基础上,至少采用专用区域、专用设备和专用空调排风系统等措施,确保生物安全。有生物安全三级防护要求的兽用生物制品的生产还应符合相关规定。
(六)用于上述第(二)、(三)、(四)、(五)项的空气净化系统,其排风应当经过无害化处理;
(七)生产厂房不得用于生产非兽药产品;
非兽药产品:如水质改良剂等
(八)对易燃易爆、腐蚀性强的消毒剂(如固体含氯制剂等)生产车间和仓库应设置独立的建筑物。
(三氯异氰脲酸粉的基本性质:是一种极强的氧化剂和氯化剂,与铵盐、氨、尿素混合生成易爆的三氯化氮,遇潮、受热也放出三氯化氮,遇有机物易燃。)
第四十四条 生产区和贮存区应当有足够的空间,确保有序地存放设备、物料、中间产品和成品,避免不同产品或物料的混淆、交叉污染,避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
并有温度、湿度控制:
本规范中没有对温、湿度进行具体的参数规定,企业根据工艺需求、舒适性要求综合确定。没有特殊工艺要求的,一般需滿足人员舒适性要求,这个推荐范围在现行人药国标GB50457中,同时,中国建研院(梁磊主编)的即将发布的“兽药洁净工业厂房设计标准”中有给出,可作为指导值。有工艺要求的,可以根据实际工艺需要或特点自行确定,要有验证。
必要时,相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度:如称量、粉碎间与其他不产尘的房间之间;片剂的压片间、压片前室、走道之间等。
兽药生产洁净室(区)分为A级、B级、C级和D级4个级别。生产不同类别兽药的洁净室(区)设计应当符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第四十六条 洁净区的内表面(墙壁、地面、天棚)应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落,避免积尘,便于有效清洁,必要时应当进行消毒。
第四十七条 各种管道、工艺用水的水处理及其配套设施、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位,应当尽可能在生产区外部对其进行维护。
与无菌兽药直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理,其洁净程度、管道材质等应与对应的洁净区的要求相一致。
干燥用空气:如最终灭菌注射液瓶烘箱所用空气应符合C级要求,非最终灭菌注射液、无菌粉针瓶、胶塞烘箱所用空气应符合A级要求。
压缩空气:无菌兽药洗瓶所用空气应符合D级要求,最终灭菌注射液灌装所用压缩空气应符合C级(高风险产品应符合A级)要求,非最终灭菌注射液、无菌粉针灌装所用压缩空气应符合A级要求。
惰性气体:最终灭菌注射液所用惰性气体应符合C级(高风险产品应符合A级)要求,非最终灭菌注射液所用惰性气体应符合A级要求。
第四十八条 排水设施应当大小适宜,并安装防止倒灌的装置。含高致病性病原微生物以及有感染人风险的人兽共患病病原微生物的活毒废水,应有有效的无害化处理设施。
设备排水应设置专门的排水口,与排水管密封,不得利用地漏排水。
第四十九条 制剂的原辅料的称量通常应当在专门设计的称量室内进行。
第五十条 产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措
第五十一条 用于兽药包装的厂房或区域应当合理设计和布局,以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线,应当有隔离措施。
第五十二条 生产区应根据功能要求提供足够的照明,目视操作区域的照明应当满足操作要求。
(同第四十五条温、湿度的要求参考相应资料)
第五十三条 生产区内可设中间产品检验区域,但中间产品检验操作不得给兽药带来质量风险。
 
第三节 仓储区
第五十四条 仓储区应当有足够的空间,确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品和成品等各类物料和产品。
第五十五条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件,并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件(如温湿度、避光)和安全贮存的要求,并进行检查和监控。
通风:通常被忽略为只是自然通风而不安装设施。
避光:常温库房中容易被忽略,通常认为只是产品包装的避光。
仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件:
各种剂型、各种贮藏温度、各种不同性质的物料:常温、阴凉、凉暗、冷处、危险品等,如鲜鱼腥草的贮存“冷藏”、注射用头孢噻呋钠“冷处”、注射用硫酸头孢喹肟“2—8℃”)等均应该设置冷库。
按照中药的有关要求(中药制剂附录第十八条),中药材或中药饮片库房应该单设。
第五十六条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料或产品,待验区应当有醒目的标识,且只限于经批准的人员出入。
不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。
如果采用其他方法替代物理隔离,则该方法应当具有同等的安全性
第五十七条 易燃易爆和其他危险品的生产和贮存的厂房设施应符合国家有关规定。兽用麻醉药品、精神药品、毒性药品的贮存设施应符合有关规定。
第五十八条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。
第五十九条 接收、发放和销售区域及转运过程应当能够保护物料、产品免受外界天气(如雨、雪)的影响。接收区的布局和设施应当能够确保物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
第六十条 贮存区域应当设置托盘等设施,以避免物料、成品受潮。
第六十一条 应当有单独的物料取样区,取样区的空气洁净度级别应当与生产要求相一致。如在其他区域或采用其他方式取样,应当能够防止污染或交叉污染。
单独的物料取样区:一般区取样的物料通常被忽略,而没有取样区。
 
第四节 质量控制区
第六十二条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。根据生产品种,应有相应符合无菌检查、微生物限度检查和抗生素微生物检定等要求的实验室。生物检定和微生物实验室还应当彼此分开。
第六十三条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途,并能够避免混淆和交叉污染,应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。
注意“稳定性考察”,应考虑范围和应有相应的设施或设备。(质量控制区还应有的检验室
无菌检查法:系用于检查兽药典要求无菌的兽药、原料、辅料、兽医医疗器械及其他品种是否无菌的一种方法。
微生物限度检查法:非无菌产品微生物限度检查的方法,分为微生物计数法和控制菌检查法两种。
抗生素微生物检定法:根据量反应平行线原理设计,通过检测抗生素对微生物的抑制作用,计算抗生素活性(效价)的方法。
生物检定法:利用生物体,包括整体动物、离体组织、器官、细胞和微生物等评估生物活性的一种方法。
兽药微生物实验室质量管理指导原则:无菌检查B+A或D+隔离器
微生物限度检查不低于受控环境的B级单向流区域,阳性菌实验室、培养室等。
第六十四条 有特殊要求的仪器应当设置专门的仪器室,使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。
放置仪器的操作台不宜靠墙,以减少震动及留出检修通道。
第六十五条 处理生物样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。
化药目前基本上没有涉及。
第六十六条 实验动物房应当与其他区域严格分开,其设计、建造应当符合国家有关规定,并设有专用的空气处理设施以及动物的专用通道。如需采用动物生产兽用生物制品,生产用动物房必须单独设置,并设有专用的空气处理设施以及动物的专用通道。
生产兽用生物制品的企业必须设置检验用动物实验室。同一集团控股的不同生物制品生产厂,可由每个生产企业分别设置检验用动物实验室或委托集团内具备相应检验条件和能力的生产企业进行有关动物实验。有生物安全三级防护要求的兽用生物制品检验用实验室和动物实验室,还应符合相关规定。
生产兽用生物制品外其他需使用动物进行检验的兽药产品,兽药生产企业可采取自行设置检验用动物实验室或委托其他单位进行有关动物实验。接受委托检验的单位,其检验用动物实验室必须具备相应的检验条件,并应符合相关规定要求。采取委托检验的,委托方对检验结果负责。
 
第五节 辅助区
第六十七条 休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。
第六十八条 更衣室和盥洗室应当方便人员进出,并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。
第六十九条 维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具,应当放置在专门的房间或工具柜中。
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