亚太易和药业

从总体上来看，新版兽药GMP借鉴美国、欧盟GMP等国际先进经验，在具体条款上结合我国国情，按照“硬件软件并重”的原则，体现质量风险管理和兽药生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性。与2002年版兽药GMP相比，新版兽药GMP在条款数量、文字、篇章结构与内容上均有较大的变化。

2. 1 条款数、文字大幅度增加，重点更加突出

2002年版兽药GMP条款总数95条; 正文10276 字、附录7560字，合计17836 字。新版兽药GMP条款总数287条; 正文29513字、附件30297字，合计59810 字，比修订前增加3. 36倍。

2002年版兽药GMP与新版兽药GMP规范的篇章结构与内容顺序具体对比，见表 1。

从表 1 可见: 2002年版兽药GMP在硬件设施方面条款比例最大，“第三章 厂房与设施”条款数量占条款总数的25. 2%; 而新版GMP在质量控制方面条款比例最大，“第十章 质量控制与质量保证”条款数量占条款总数的19. 8%，明显体现了其侧重点。

新版兽药GMP对部分条款内容进行了拆分和细化，使厂房、设施、设备等硬件条款由原来的33条增加到66条，生产管理等软件条款由原来的62条增加到221条。

2. 2 引入风险管理和变更控制等概念

质量风险管理是美国食品药物管理局( food and drug administration，FDA) 和欧盟提出并实施的一种全新概念，新版兽药GMP明确要求兽药生产企业应建立质量管理体系和质量风险控制体系，在总则中增加了“企业应坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为”的要求。为进一步完善兽药质量保证措施，引入变更控制、风险管理、偏差处理、纠正和预防措施、产品质量回顾与分析等新制度和新措施，并要求对重点环节可能出现的风险进行管理和控制，主动预防质量事故的发生，以提高企业质量管理水平。

2. 3 提高企业关键管理人员的素质和技能要求

提高企业关键管理人员的水平和能力要求，进一步明确关键管理人员的管理职责。例如，明确企业负责人是兽药质量的主要责任人，生产管理部门和质量管理部门承担的职责分别明确到生产管理和质量管理负责人，为调查兽药质量事故责任人提供了依据。

2. 4 提高了部分硬件设施要求

新版兽药GMP明确规定，兽药生产必须有专用的厂房，不允许用于生产非兽药产品。性激素类兽药的生产必须使用独立的生产车间、设施和独立的空气净化系统，并且与其他兽药生产区域严格分开。吸入麻醉剂和具有高生物活性类兽药需要使用专门车间、生产设施和空调净化系统。环境用消毒剂和外用杀虫剂的生产必须使用独立的建筑物、生产设施及设备，并且必须与其他兽药生产严格分开。预混剂和粉剂可以共用生产线，但应与散剂生产线分开。对于涉及高致病性病原微生物、芽孢类微生物以及有感染人风险的人兽共患病病原微生物的兽用生物制品，应根据生物安全风险的程度，至少采取专用区域、专用设备和专用空调排风系统等措施，确保生物安全。同时，新版兽药 GMP 并未对洁净区温度和湿度提出具体要求，但强调洁净区的温度和湿度条件应与生产工艺要求相适应。

2. 5 提高了对洁净级别及监测的要求

新版兽药GMP取缔了洁净度级别为30万级的要求，将兽药生产洁净区划分为 A、B、C、D 四个级别，增加了对兽药生产环境部分洁净区的动态监测标准，明确了对悬浮粒子和微生物的动态监控要求，强调动态与静态控制相结合，具体对比指标见表2和表3。新版兽药GMP非无菌兽药仍实行D级和一般生产区标准。因此，新版兽药GMP对兽用生物制品和无菌兽药企业影响非常大，由于对洁净环境控制要求的提高，企业在厂房建设和设施、设备等方面的投入会大幅增加。

注: 1) A 级洁净区( 静态和动态) 、B 级洁净区( 静态) 空气悬浮粒子的级别为 ISO5，以≥0. 5 μm 的悬浮粒子为限度标准; B 级洁净区( 动态) 空气悬浮粒子的级别为 ISO7; C 级洁净区( 静态和动态) 空气悬浮粒子的级别分别为 ISO7 和 ISO8; D 级洁净区( 静 态) 空气悬浮粒子的级别为 ISO8。测试方法可参照 ISO14644－1。2) 在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5. 0 μm 悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。3) 在常规操作、培养基模拟灌装过程中需进行动态测试，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

注: 1) 表中各数值均为平均值; 2) 2002 年版兽药 GMP 规定沉降碟的暴露时间为 0. 5 h，新版兽药 GMP 要求沉降碟的暴露时间为 4 h，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。15～ 20 min 自净达到静态。

2. 6 提高了兽用生物制品企业生物安全防护要求

新版兽药GMP对兽用生物制品生产和检验中涉及生物安全风险厂房和设施设备以及废弃物、活毒废水和排放空气的处理等提出了严格要求。特别是使用人畜共患病和烈性传染病病原微生物生产兽用生物制品的，要求使用专门设备及空调排风系统。具有生物安全三级防护要求的兽用生物制品生产设施，应符合兽药生产企业生物安全三级防护标准，检验设施设备应当符合生物安全防护三级实验室标准。

2. 7 改进和完善文件管理要求

在文件管理方面，新版兽药GMP更多地强调了文件管理要求，并详细阐述了内控标准、生产工艺操作规程、批生产检验记录等主要文件的编写和管理规范，增强指导性和可操作性。随着计算机的广泛应用，新版兽药GMP增加了对电子数据处理系统、电子记录等信息手段的应用，使得GMP紧跟时代的发展，但也增加了企业的成本。

2. 8 强调与兽药注册等环节的有效衔接

兽药生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版兽药GMP在第八章第1条和第九章第1条强调了生产要求与注册要求的一致性。同时要求从新药研发开始就要把产品的最终质量作为主要指标，在产品配方设计、生产工艺路线确定、工艺参数制订、物料控制等方面进行充分的研究，并积累详实的数据，在此基础上确定最佳的产品配方和生产工艺。

2. 9 引入委托检验的概念

新版兽药GMP规定，同一集团控股的不同生物制品生产企业可以分别设置检验用动物实验室，或者可以委托集团内具备相应检验条件和能力的生产企业进行相关动物实验，合理利用有限资源，避免资金浪费。生产兽用生物制品外其他需使用动物进行检验的兽药产品，兽药生产企业可自行设置检验用动物实验室，或者委托具有相应检验条件的其他单位进行相关动物实验。采取委托检验的，检验结果由委托方负责。

2. 10 增加相关附录

新版兽药GMP参照了欧盟和美国的模式，在兽药GMP规范主条款的基础上，根据不同类型药品的生产工艺和特点以附件或指南的形式发布不同类型药品具体要求。在发布兽药GMP规范文本的同时，以农业农村部公告形式单独发布了5个附件，作为新版兽药GMP的配套文件，其内容全面、详实，更具指导性，文本修改和技术更新也更加便捷。

新版兽药GMP的实施是我国兽药行业的一件大事，必将促进我国兽药行业与国际全面接轨，进一步提高产品质量控制水平，有效遏制低水平重复建设，提高产业集中度，更好地保障动物源性食品安全和公共卫生安全，提高我国兽药行业在国际市场上的竞争力。